Lettre ouverte au Directeur de l'ANSM

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A Monsieur le Professeur Dominique Maraninchi
Directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
ANSM - 143/147, bd Anatole France - 93285 Saint Denis cedex

[Lettre expédiée le 25/11 ; version publiée en ligne le 25/11/12.]

Objet : les décisions récentes de la commission de l'AMM concernant le Desernil et leurs conséquences

Monsieur le Professeur,


C'est en tant que simple patient que je me permets de solliciter respectueusement votre attention, à la suite des décisions qui ont conduit le 2 février de cette année à un rapport bénéfice/risque défavorable du Méthysergide (Desernil), puis à son déremboursement à compter du 15 octobre.

Le Desernil est indisponible depuis plusieurs mois au laboratoire qui le produit et ne se trouve plus non plus chez aucun grossiste. Les décisions récentes font planer la menace de sa disparition définitive. En effet, ce médicament rapporte très peu au laboratoire [1], ne concerne que très peu de patients ; les prescriptions vont décroître à la suite des décisions, réduisant encore l'intérêt économique du producteur.

Je suis un patient parmi les quelques centaines [2] qui en France utilisent le Desernil. Lorsque j'aurai épuisé les dernières boîtes qui me restent, j'ignore dans quelle situation je me trouverai. Migraineux depuis l'enfance, j'ai été soumis depuis près d'une vingtaine d'années à de multiples traitements de fond de la migraine [3]. Ces traitements n'ont pu empêcher une progressive aggravation de la fréquence des crises migraineuses, qui, en 2010, se succédaient à un rythme de deux à trois par semaine.

Le Desernil était dans mon cas le médicament de la dernière chance et m'a été présenté comme tel par ma neurologue, avec ses inconvénients (pauses thérapeutiques, incompatibilité avec les Triptans) et ses risques (fibrose rétropéritonéale, valvulopathies). Immédiatement efficace pour moi, il m'a permis, depuis deux ans, de vivre à nouveau une vie très acceptable, en faisant disparaître les crises violentes hors des périodes de pause thérapeutique, et en limitant considérablement les autres phénomènes migraineux [4].

Pour tenter de comprendre les décisions de l'ANSM, qui m'ont atterré, j'ai lu avec attention les verbatims des séances de la commission de l'AMM des 15 décembre et 2 février [5], au cours desquelles le sort d'un médicament dont vous comprendrez qu'il m'importe beaucoup a été scellé. Me pardonnerez-vous d'oser vous présenter mes conclusions sur les raisonnements qui ont été tenus ?

Les voici.

1- La commission reproche au Desernil de ne pas s'appuyer sur des preuves selon les critères actuels, c'est sûrement exact, et ce n'est pas étonnant pour un médicament de près de 50 ans, et de peu d'intérêt économique pour les laboratoires.

La commission, avant de condamner le Desernil et de priver de traitement plusieurs centaines de patients, ne devrait-elle pas s'appuyer à son tour sur des preuves et des raisons solides ? Si des études sont à faire, pourquoi ne pas les lancer, au lieu de vouer à un abandon probable un produit dont des consensus d'experts reconnaissent l'utilité ? Je me doute que les financements manquent pour ces études. Mais, sans parler des dégâts individuels (souffrance, problèmes professionnels et relationnels, conséquences médicales latérales...), quelle est l'évaluation du coût pour la collectivité (arrêts maladie, etc.), de plusieurs centaines de migraineux en impasse thérapeutique ? Ce coût n'est pas évoqué.

2- Où est l'évaluation, d'un point de vue médical, des conséquences indésirables des traitements auxquels ces malades se raccrocheront en l'absence de Desernil ? Elle n'est pas faite.

3- La préoccupation du risque occupe la discussion. Mais où est la discussion concernant les bénéfices ? Elle n'a pas vraiment eu lieu.

4- Je ne conteste nullement qu'il y ait un danger sérieux à utiliser le Desernil : on me le dit, et je le crois. C'est un risque, qui est à confronter à la réalité d'une maladie actuelle et sérieuse, et à la réalité du soulagement qu'apporte à certains (dont je suis) le seul Desernil. Quelle alternative la commission leur propose-t-elle ? Réellement aucune, puisque ces patients ont essayé, en principe, les autres traitements moins risqués.

5- La commission se préoccupe à juste titre du danger potentiel lié à l'usage du Desernil. Elle semble minorer gravement le handicap réel lié à la migraine sévère, comme si les seules maladies sérieuses étaient les maladies organiques. Cela la conduit à minorer le bénéfice du Desernil dans le rapport bénéfice/risque finalement établi.

6- Que vaut enfin, en l'occurrence, le principe de précaution, qui est invoqué dans les débats et qui motive la décision ? En quoi est-ce une précaution éthiquement acceptable de condamner à la misère migraineuse des centaines de personnes en échec thérapeutique avec les autres médicaments ?


Monsieur le Professeur, en rendant ses décisions de février et de septembre, la Commission a voulu éviter un risque à la collectivité, je le comprends bien. Je ne m'en prends ni à sa compétence, dont je me doute qu'elle est très grande, ni naturellement à ses intentions. Néanmoins, je l'accuse de condamner sans raisons suffisantes les malades qui ne sont apparemment réceptifs qu'à cette molécule à mener une vie lamentable qui pouvait leur être évitée.

Cela, je ne puis vraiment pas le comprendre.

Je demande donc que l'ANSM revoie ses conclusions concernant le Desernil.

J'ai osé lire et interpréter ces verbatims bien que je ne sois pas médecin. Si j'ai fait des erreurs en les lisant, je vous prie de ne pas les attribuer à la malveillance et de ne pas y voir d'arrogance. Les circonstances dans lesquelles je me trouve suffisent, je crois, à justifier cette tentative d'un profane pour comprendre vos travaux.

Me permettrez-vous pour finir d'ajouter que, bien que j'écrive en mon seul nom, j'imagine exprimer le sentiment d'autres patients qui se trouvent dans la même situation que moi ?

Je vous prie de croire, Monsieur le Professeur, à l'assurance de mes sentiments respectueux.

Copie :

• Monsieur le Professeur André-Laurent Parodi, Président de l'Académie nationale de médecine. 16, rue Bonaparte, 75006 PARIS
• Dr Anne Donnet. Présidente de la Société française d'études des migraines et céphalées. CHU Hôpital de Cimiez, Pavillon Mossa – Département Douleur. 4, avenue Reine Victoria. 06000 Nice
• Le Quotidien du médecin - 1 rue Augustine Variot, 92245 MALAKOFF CEDEX
• Revue Prescrire. 83 bd Voltaire - 75558 Paris Cedex 11 – France.
• Revue Que choisir Santé. 233, boulevard Voltaire - 75011 Paris
• En outre, ce courrier sera publié en ligne sur le blog : http://methysergide.blogspot.com

Annexe :
Analyse des verbatims des commissions d'AMM des 15 décembre 2011 et 2 février 2012 consacrées au Desernil

1. Un médicament considéré comme nécessaire et efficace par les experts neurologues

Au début des deux séances, il est rappelé d'abord que « malgré l’ancienneté des données, le groupe de travail a considéré que l’efficacité du méthysergide était démontrée contre placebo et produit comparateur. Les experts estiment que le produit est [...] efficace contre une migraine très fréquente, sévère et chez les patients ne répondant pas aux autres traitements de fond. » (15 décembre.) « Malgré l’ancienneté des données disponibles, l’efficacité du méthysergide est bien démontrée. Selon les cliniciens, c’est un médicament qui reste efficace en cas de crise très fréquente de crises de migraines sévères chez des patients qui n’ont pas répondu à d’autres traitements. » (2 février.)

Ce point est fondamental. Ce médicament s'adresse à des patients sévèrement atteints, ayant déjà tout essayé.

Or ce point essentiel, soutenu par les experts consultés, semble s'estomper dans la discussion, qui porte presque uniquement sur les risques d'effets graves du médicament, leur réversibilité, etc., sans les comparer à la gravité de la pathologie qui est soignée. Médicament de niche, le Desernil s'adresse à des migraineux sérieusement handicapés par leur maladie.

Cela étant, le risque potentiel du médicament n'aurait-il pas dû être comparé à la sévérité réelle de la pathologie qu'il soigne ?

2. L'absence du Desernil mettrait des patients dans une impasse thérapeutique

Une question, posée par le Pr. Bergmann, aurait mérité une réponse très claire :

« Est-ce que vraiment si l’on n’avait pas ce produit sur le marché [français], on mettrait [des migraineux] dans une impasse thérapeutique insoluble ? » Le Pr. Bergammn ironise sur le fait que le médicament n'est disponible que dans six pays : « Les migraineux anglais, italiens, espagnols, et les migraineux américains vivent sans ce produit. On se demande comment ils font ? »

L'argument me paraît très faible, et la question semblait pourtant assez sérieuse pour qu'on s'y arrête sans sourire : oui, au fait, comment font-ils ? Combien de migraineux sévères sont en échec thérapeutique dans les pays qui n'ont pas le Desernil ? Combien de vies gâchées faute de cette molécule ?

Sans Desernil, y a-t-il des impasses thérapeutiques qui pourraient être évitées, oui ou non ? Les experts consultés ont dit que oui.

Mais leur point de vue est oublié. Plus précisément, l'exactitude des prescriptions des spécialistes et le bien-fondé de leur position sont minorés et contestés, sur de simples présomptions.

M. Bergmann : « Donc, la vraie question est : est-ce que ces quelques centaines de malades français traités à ce traitement-là ont vraiment fait les essais loyaux des autres alternatives de traitement de fond ? »

Mais une question n'est pas une réponse. Elle ne démontre rien. Les spécialistes consultés en amont, s'appuyant sur leur expérience clinique, répondaient que oui, des essais « loyaux » ont été faits.

M. Lièvre : « Garder un produit pour lequel on a une notion extrêmement mince d’efficacité et en plus, c’est une seconde ligne... On n’a aucune supériorité par rapport à d’autres produits. On n’a aucun essai qui a été réalisé chez des patients en échec de la première ligne. Je pense que c’est la moindre des choses, quand on est en seconde ligne, d’avoir la preuve de l’efficacité chez le patient qui ne répond pas à la première ligne. »

N'est-ce pas la moindre des choses, quand il y a une sérieuse présomption d'efficacité au dire des spécialistes – contrairement à ce qu'affirme M. Lièvre – , de conserver un médicament sans remplaçant, et précisément parce que c'est, non pas « en seconde ligne » qu'il sert en pratique, mais au terme de multiples tentatives inefficaces et en dernière ligne ?

Sauf erreur de ma part, aucun migrainologue susceptible d'apporter la contradiction n'était présent lors de la commission. Aurait-il été déplacé d'en inviter un ?

3. L'absence du Desernil pourrait exposer les patients à un risque pharmacologique plus grave

A quel risque pharmacologique les patients susceptibles d'être soignés par le seul Desernil seront-ils exposés si ce médicament disparaît ? La question n'est abordée qu'une seule fois le 15 décembre, par un neurologue :

« Serge BAKCHINE: La différence avec d’autres produits similaires est que l’attention des prescripteurs était bien attirée sur les risques de celui-ci. Nous savons depuis longtemps qu’il est risqué et doit être utilisé avec parcimonie : c’est dans ce cadre que des neurologues spécialistes de la migraine continuent à le prescrire pour des patients qui sinon n’auraient pas d’autre alternative que des produits beaucoup plus dangereux, comme des morphiniques. Certains patients résistent à toutes les autres thérapeutiques et souffrent de crises de migraines sévères et fréquentes.

Cette utilisation en troisième ligne a été validée par consensus d’experts. Il n’y aura pas d’étude nouvelle sur ce produit, mais il existe un accord pour dire que sur cette niche ce produit peut être utilisé avec tous les éléments d’information, de restriction, et de protection proposés. »

Il n'est plus jamais question de l'argument pourtant capital que je souligne : en l'absence du Desernil, le risque pharmacologique couru par les patients en échec pourrait se trouver considérablement aggravé.

Si ce point est exact, comment comprendre la conclusion d'un rapport bénéfice/risque défavorable ?

4. Une évaluation du risque de fibrose rétropéritonéale imprécise

Le risque de fibrose rétropéritonéale est-il précisément évalué ? On n'en a pas le sentiment à lire le verbatim. Au moins deux membres de la commission semblent perplexes :

« M. BAUMELOU : Je suis très étonné de vous dire qu’en termes de sclérose rétropéritonéale ayant un retentissement sur la voie excrétrice et se caractérisant par une diminution modérée du débit de filtration glomérulaire, c’est une pathologie, mais vraiment très rare. Je n’ai pas vu, au cours des vingt dernières années, une fibrose rétropéritonéale au méthysergide [à la Pitié-Salpêtrière]. […] Je ne sais pas ce que vous avez retiré de votre interrogatoire des urologues. Je me trompe peut-être.

Évaluateur de l’Afssaps : C’est la même chose. Ils m’ont dit qu’ils n’en voyaient plus du tout… - ils en avaient vu dans le passé - des fibroses rétropéritonéales liées au méthysergide […] »

Je ne me permettrais pas de suggérer que ce risque n'existe pas (je suis convaincu du contraire) ni de l'évaluer. Je souligne seulement que, dans cette discussion, les faits précis qui sont évoqués et qui appuient la décision semblent maigres et incertains.

5. La fibrose péritonéale peut-elle être aperçue assez tôt pour qu'elle puisse être réversible ? Cette fibrose peut-elle être réversible ? Fragilité des éléments avancés

« Évaluateur de l’Afssaps : La question de savoir si c’est réversible est une question difficile. Il y a eu certains patients (d’ailleurs c’est noté dans le RCP) pour lesquels il y a eu apparemment une réversion de la fibrose, mais c’était probablement à un stade très précoce. Sur un dépistage vraiment précoce de la fibrose,ce sera le scanner. Je ne pense pas que l’on puisse demander de faire un scanner… »

Pourquoi donc ne peut-on pas demander de faire un scanner ? Pour des questions de coût je suppose. Mais a-t-on comparé le coût d'un scanner périodique systématique avec le coût social d'une migraine très handicapante?

[Suit une intervention très nuancée de M. BAUMELOU, à propos de l'évolution et du traitement des fibroses idiopathiques ; il conclut :] « Je ne sais pas comment ça se passerait dans une fibrose au Desernil. » (2 février.)

Ces deux interventions me semblent montrer que la décision, sur ce point encore, va s'appuyer sur des données très fragiles.

6. Sur combien de cas de fibroses rétropéritonéales se fonde la décision ?

D'une part, la littérature passée rapporte de nombreuses observations de fibroses rétropéritonéales.

D'autre part, la commission se fonde sur une enquête qui peut paraître fragile :

« Evaluateur de l’Afssaps: En ce qui concerne la pharmacovigilance, l’enquête officielle sur le risque de fibrose et de valvulopathie a été menée par le CRPV de Grenoble. 11 cas de fibrose rétropéritonéale ont été retrouvés, dans 2 cas d’insuffisance rénale [sic] étaient associés à une fibrose rétropéritonéale.[...] La fenêtre thérapeutique recommandée dans le RCP n’a été respectée que dans trois cas de fibrose. »

Donc 11 cas sont analysés dans cette enquête, et sur ces 11 cas, 8 correspondent à une mauvaise utilisation du médicament.

La décision s'appuie donc sur une enquête qui rapporte en tout et pour tout 3 cas avérés dans une utilisation normale du médicament.

Dans la même longue durée qui correspond au recueil de ces onze cas, combien de patients ont été soulagés par le médicament condamné ? On l'ignore bien sûr. Il semble qu'en définitive cela n'importe guère à la commission.

Il faut éviter le risque. Mais le bénéfice, où, quand est-il vraiment analysé dans ces discussions ? Jamais.

7. L'apparition de la fibrose rétropéritonéale dépend-elle de la durée d'administration du Desernil ?

La discussion me semble très confuse sur ce point qui n'est pas sans importance pour la décision finale. Les données disponibles semblent surtout très insuffisantes :

« Évaluateur de l’Afssaps : C’est pour apporter une précision par rapport à la durée d’apparition de la fibrose rétropéritonéale, par rapport à l’initiation du traitement dans le rapport qu’avait fait M. MALLARET. Il avait souligné que dans tous les cas, c’était des durées qui étaient supérieures à six mois de traitement. Si l’on détaille le nombre de cas, c’était : 16 mois, 6 mois, 36 mois, 24 mois, 24 mois, 36 mois, 8 mois, 240 mois, 48 mois, 48 mois, 24 mois, un cas non renseigné et 120 mois. Donc, des durées de traitement qui sont très importantes, et ce qu’avait souligné M. MALLARET, c’était le fait que dans trois cas, il y avait une fenêtre thérapeutique qui avait été respectée mais qui n’avait pas été suffisante pour protéger les patients.

M. BERGMANN : C’est donc bien durée-dépendant, et proposer un traitement court pour un traitement de fond, c’est voué à l’échec parce que, soit ça sera effectivement suivi sur des traitements courts et à ce moment-là ce n’est pas efficace dans l’histoire de la vie d’un migraineux de lui enlever sa migraine pendant six mois, un an et après à revenir à la case départ ; ce n’est pas utile, soit ce ne sera pas suivi, à ce moment-là, ça devient dangereux. »

La conclusion de M. Bergmann, qui semble l'emporter réthoriquement, se fonde sur l'analyse des 11 cas de l'étude, dont, rappelons-le, 8 correspondent à de mauvaises utilisations du médicament (= sans pause thérapeutique).

Son raisonnement repose donc en tout et pour tout sur 3 cas d'utilisation normale du médicament ayant conduit à une fibrose rétropéritonéale, pour lesquels la durée du traitement ne semble pas connue et en tout cas n'est pas évoquée. Autant dire que, du point de vue de la pure logique, il ne pèse pas lourd.

Notons au passage la phrase :

« et à ce moment-là ça devient dangereux »,

qui montre très bien que M. Bergmann ne considère pas la migraine sévère elle-même comme une maladie sérieuse.

Quel est la définition du « danger » qui est mise en œuvre par la commission ? Faut-il qu'on puisse en trouver les traces à l'autopsie ? Une vie gâchée n'est-elle pas un « danger » à ses yeux ? Faut-il qu'il y ait une atteinte organique pour qu'une maladie soit considérée comme sérieuse par la commission ? Les migraineux apprécieront...

8. Concernant les malades actuellement traités

« M. CARON : Actuellement, on estime que le nombre de patients traités (estimation bien sûr inexacte certainement) se résume à quelques milliers de patients. On nous a parlé de 1900 à 2 000 patients qui pourraient être traités avec le Desernil. Ce sont des traitements au long cours et je reste donc persuadé que ce sont des patients qui sont tout à fait tolérants au Desernil et qui n’ont jamais développé de problème de fibrose avec ces produits. »

Si je comprends bien l'hypothèse, ces deux mille patients traités au long cours et résistants sont aujourd'hui privés d'un médicament qui leur assurait une vie de qualité avec un risque faible.
 

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[1] Coût d'une boîte : 5,37€, soit un traitement mensuel aux alentours de 15 à 25€ par mois selon la dose.

[2] « C’est un médicament, actuellement, qui est utilisé en France dans une niche. Il y a moins [sic] 2000 patients traités en 2010. » (Commission d’AMM du 2 février 2012, verbatim).

[3] Notamment depuis plus de 15 ans grâce aux soins de neurologues spécialisés (à l'Hôpital Louis-Mourier de Colombes, à la Salpêtrière, et actuellement avec une neurologue qui participe à vos activités en tant qu'experte sur ce sujet.)

[4] S'il est utile d'illustrer par un autre exemple quels sont les conséquences de la migraine et quel peut être le bénéfice du Desernil, voici un témoignage trouvé sur Internet : « Après 26 ans de migraines très invalidante (2 à 3 par semaine) de multiples essais thérapeutiques, avec pour conséquence une vie sociale presque inexistante, je revis grâce au Desernil. Non seulement plus de crises ou presque, aucun effet secondaire, ma vie a changé, je sors au restaurant, je vais au cinéma, nous recevons des amis, rien de plus qu'une vie normale et tout ceci sans crainte de la crise qui va me terrasser de douleur. Je suis une autre personne depuis que je prends ce traitement et toute la famille se porte mieux. J'espère pouvoir continuer ce médicament miracle en ce qui me concerne. » http://www.meamedica.fr/migraine/desernil.aspx

« La migraine est une maladie handicapante, en raison de la fréquence des crises (2 ou plus par mois chez 42 à 50 % des patients), de leur durée (> 24 heures chez 39 % des patients), de leur intensité (sévère ou très sévère chez 48 à 74 % des patients), des signes d’accompagnement digestifs et du retentissement sur la vie quotidienne, professionnelle, sociale et familiale. » http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/migraine_recos.pdf On pourrait ajouter au moins les risques d'abus médicamenteux et les patholgies associées (notamment la dépression et l'anxiété.)

[5] http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/e6f2e3d81e1cb124b9edf4bf1e9df605.pdf et http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/181b3978851f86f8a5f493a94df2ed74.pdf